През 1964 г. започва прочутото му сътрудничество с режисьора Серджо Леоне, както и с Бернардо Бертолучи. През 1965 г. пише музиката към „За шепа долари“ на Серджо Леоне, а по-късно и към други спагети-уестърни. До 1968 г. той намалява работата си извън филмовото изкуство, като през тази година написва музика за 20 филма.
Получава първия си Сребърна лента през 1970 г. за музиката към „Представи си, че една вечер на вечеря“ (Metti, una Sera a Cena), а втората идва само след година, за „Сако и Ванцети“. През 1979 г. е номиниран за Оскар за пръв път за музиката към „Райски дни“, през 1986 г. за „Мисията“, 1987 г. – „Недосегаемите“, и през 2001 г. за „Малена“. През 2007 г. получава Оскар за цялостно творчество. През март 2008 г. чилийският президент Мишел Башле му връчва Ордена „Пабло Неруда“ за заслуги към изкуството и културата.